Участие рецепторов, ассоциированных с G-белками (GPCRs) в регуляции нормальной и неопластической пролиферации

Рецепторы GPCRs (G-protein-coupled receptors) представляют собой интегральные трансмембранные белки, полипептидная цепь которых 7 раз пронизывает клеточную мембрану. При связывании лиганда с таким рецептором на внутренней стороне мембраны происходит активация одного или нескольких G-белков, представляющих собой гетеротримерные структуры, состоязие из трез субъединиц: Gα, Gβ и Gγ. Первая из этих субъединиц отвечает за связывание ГДФ/ГТФ. Как и в случае с белком Ras, активное состояние G-белка достигается при связывании ГТФ.

Связывание лиганда с GPCR-рецептором индуцирует высвобождение субъединицы Gα из состава гетеротримерного комплекса, которая далее осуществляет активацию ряда цитоплазматических ферментов, таких как аденилатциклаза и фосфолипаза С-β (PLC-β), которые соответственно осуществляют цинтез циклического АМФ (цАМФ) и расщепление фосфатидилинозитолдифосфата (PIP2) с образованием диацилглицерола (ДАГ) и инозитолтрифосфата (IP3), являющихся вторичными мессенджерами способными стимулировать клеточную пролиферацию (Рис. 40).

Рис. 40 GPCR-зависимый механизм сигнализации (Weinberg, 2007)

 

Существуют сведения о том, что активированная форма Gα, в комплексе с ГТФ, способна активировать онкобелок Src. С другой стороны, две другие субъединицы гетеротримерного комплекса G-белка (Gβи Gγ) способны активировать другие митогенные сигнальные белки, такие как PI3K. Способность рецепторов GPCR активировать митогенные сигнальные механизмы указывает на то, что нарушения в данном механизме сигнализации может играть важную роль в патогенезе неопластических заболеваний. В Таблице 4 приведены примеры GPCR-рецепторов и G-белков, участвующих в патогенезе различных форм рака.

Так, например, мелкоклеточная карцинома легких (small-cell lung cancer, SCLC), наиболее часто встречающаяся у курильщиков, секретирует большое количество факторов, сходных по природе и свойствам с нейропептидами. Некоторые формы рака легких могут одновременно секретировать бомбезин (также известный как гастрин-релизинг пептид, ГРП), брадикинин, холецистокинин, гастрин, нейротензин и вазопрессин. В тоже время, клетки рака легких экспрессируют соответствующие GPCR-рецепторы, способные распознавать и связывать данные пептиды, что приводит к формированию аутокринных сигнальных петель.



 

Таблица 4 Рецепторы GPCR и G-белки, участвующие в патогенезе различных форм рака (Marinissen, Gutkind, 2001)

G-белок или GPCR Тип опухоли
Мутации, приводящие к активации G-белков: Gαs   Gαi2       Тиреоаденомы и карциномы; аденома гипофиза Опухоли яичников и коры надпочечников
Мутации, оказывающие влияние на GPCR-рецепторы: Рецептор тиреоидных гормонов Рецептор ФСГ Рецептор ЛГ Рецептор холецистокинина-2 Ca2+-зависимый рецептор     Тиреоаденомы и карциномы Опухоли яичников Гиперплазии клеток Лейдига Колоректальный рак Различные неоплазии
Аутокринная/паракринная активация: Рецептор нейромедина В Рецептор нейротензина Рецептор гастрина Рецептор холецистокинина   Рак легких Рак простаты и рак легких Рак желудка и рак легких Опухоли поджелудочной железы, ЖКТ и легких
GPCR-рецепторы вирусного происхождения: Вирус саркомы Капоши (HHV-8) Herpesvirus saimiri Jaagsiekte sheep retrovirus     Саркома Капоши Лейкемии и лимфомы приматов Карцинома легких овец

 

В клетках тиреоаденомы и тиреокарциномы часто наблюдается наличие точечной мутации в гене рецептора тиреотропина (thyroid-stimulating hormone, TSHR), приводящей к конститутивной экспрессии данного рецептора. Результатом такой активации является индукция митогенетических сигнальных каскадов в эпителиальных клетках щитовидной железы. В целом, порядка 10 из 17 генов генома человека, кодирующих Gα-субъединицы способны функционировать как онкогены в определенных типах клеток в различных типах опухолей.

2.11 Фактор NF-κB

Сигнальная система, действующая на основе факторов транскрипции класса NF-κB вносит существенный вклад в патогенез многих типов рака. Впервые важность данного сигнального механизма в патогенезе опухолевой болезни была показана при открытии онкогена rel быстро трансформирующего ретровируса, ответственного за развитие ретикулоэндотелиоза (форма В-клеточной лимфомы). Дальнейшие исследования факторов транскрипции, ответственных за регуляцию экспрессии иммуноглобулинов, показали, что Rel относится к семейству факторов транскрипции NF-κB, формирующих в цитоплазме гомо- и гетеродимеры.

Наиболее распространенной формой NF-κB является гетеродимер, состоящий из субъединиц р65 и р50. Как правило, NF-κB находится в цитоплазме в изолированной форме, связанный с белком IκB (ингибитор NF-κB) (Рис. 41).

Находясь в таком состоянии сигнальный механизм NF-κB «выключен». При поступлении сигнала со стороны клеточной поверхности IκB подвергается фосфорилированию, что приводит к его быстрой деградации, подобно тому, как это происходит с β-катенином при его фосфорилировании GSK-3β. В результате происходит высвобождение NF-κB, который далее мигрирует в ядро клетки, где он активирует экспрессию порядка 150 генов.

Рис. 41 Сигнальный механизм NF-κB (Weinberg, 2007)

 

Киназа, осуществляющая фосфорилирование IκB (IKK), также активируется посредством целого ряда сигнальных факторов, таких как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкин-1β (внеклеточные факторы, участвующие в механизме развития воспалительной реакции), липополисахарид (фактор бактериальной инфекции), активные формы кислорода (АФК), противоопухолевые лекарственные средства, а также ионизирующие излучения. В контексте онкогенеза, NF-κB оказывает существенное влияние на жизнеспособность клеток, а также их способность к пролиферации. При проникновении в ядро факторы NF-κB осуществляют индукцию экспрессии антиапоптозных генов, таких как Bcl-2, IAP-1 и -2. Кроме того, NF-κB обладает митогенетическим действием за счет индукции экспрессии генов myc и циклина D1, участвующих в регуляции клеточного цикла. Таким образом, фактор NF-κB способен обеспечивать защиту раковых клеток от апоптоза и, с другой стороны, стимулировать их пролиферацию.

В клетках большинства типов раковых опухолей сигнальный путь NF-κB конститутивно активирован. Так, например, в клетках рака молочной железы NF-κB-зависимая сигнализация весьма активна. Однако, механизм такой активации до сих пор полностью не выяснен. Полагают, что NF-κB играет наиболее важную роль в процессе малигнизации лимфоцитов. Показано, что ген REL кодирующий одну из субъединиц NF-κB подвергается амплификации примерно в 1/4 случаев диффузных крупных В-клеточных лимфом, что приводит к 4 – 35-кратному повышению его экспрессии. В клетках Т- и В-клеточных лимфом, а также в клетках меланомы имеют место транслокации, затрагивающие локус NFKB2. Кроме того, нарушения данного сигнального механизма наблюдаются на ранних стадиях предмалигнизации (Рис. 42).

 

Рис. 42 Иммуногистохимическое окрашивание препарата ранней стадии рака шейки матки. Коричневым цветом показаны области, в которых происходит фосфорилирование IκBи активация NF-κB (Nair, et al., 2003).






Дата добавления: 2018-02-08; просмотров: 260;


Поделитесь с друзьями:

Вы узнали что-то новое, можете расказать об этом друзьям через соц. сети.

Поиск по сайту:

Введите нужный запрос и Знаток покажет, что у него есть.
Znatock.org - Знаток.Орг - 2017-2019 год. Материал предоставляется для ознакомительных и учебных целей. | Обратная связь
Генерация страницы за: 0.006 сек.